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long-standingsymptomaticsinusbradycardiain

non-elderlypatients

LiangZhaoWeifengJiangLiZhou

（JIntervCardElectrophysiol()43:–）

摘要

目的：多导联和起搏器的更换及相关并发症常使得非老年症状性心动过缓患者起搏器植入术变得异常复杂。本研究试图探讨心房自主去神经在治疗非老年患者长期症状性窦性心动过缓中的安全性和有效性。

方法和结果：十一例非老年患者（平均年龄45.9±10.9岁，八男），有长期窦性心动过缓病史（.2±43.7月;范围,60–）。五条心房神经节（GPS），通过解剖分布和高频率的刺激来识别，并行有针对性的消融。终止点为消融部位的迷走神经反应消除。窦缓的症状和心电图都在第3天，6，和12个月进行随访，此后，在第18个月进行随访。50岁以下患者六例（第Ⅰ组），50岁和60岁之间患者5例（第II组）。迷走神经反应阳性3.1+/-0.7例，且每个病人的消融部位都有11.3+/-2.7个。在随访的18.4+/-6.2个月（范围，12-25）个月中，所有患者均表现为显著的症状改善与窦缓的相关的症状评分下降。总的心跳，平均和最小心率明显增加，且持续12个月。与第II组患者比较，组I患者的总的心跳和平均心率（HR）增长的更大。

结论：心房自主神经去神经增加窦率和改善非老年长期有症状的窦缓患者的相应症状，因此，有可能作为一种替代起搏器的植入的很有潜能的方法。

关键词：窦性心动过缓，自主去神经，导管消融术

1.背景

尽管窦性心动过缓在老年人中很常见，但很少在年轻人中出现，而且多数是无症状的。用起搏器植入表明病人是长期有症状的窦性心动过缓患者[1,2],有的已存在数十年了。然而后续的多到联合起搏器置换将带来高额的经济负担，特别是在发展中国家，加上长期的非正常生理状态下的跳动节律会导致心房肥大[3-5]和心室功能障碍[1,2].因此，给一个心脏表面上正常但长期有症状的非老年的窦性心动过缓患者做植入起搏器的决定仍具有挑战性和风险。

窦性心律的节律和节率受交感神经和副交感神经系统管理支配，它们的组成元素位于心房神经节丛（GP）内而且在新房中副交感节后神经元细胞离心肌细胞很近[6,7]。我们假设副交感神经的过度活跃造成了自律性活动的失衡导致了非老年人的窦性心动过缓，心内膜GP区的射频消融治疗能损伤副交感神经节后神经元细胞。

2.方法

2.1病人

研究经伦理委员会批准。研究人群包括11个病人,其中没有一个是训练有素的运动员（8个男性；平均年龄45.9±10.9岁，范围18-55），表现出窦性心动过缓的症状（眩晕，疲劳和心悸）超过五年的时间（平均.2±43.7月,范围60–），通过心电图或24小时Holter监测（表一）。排除标准为：年龄60岁，药物所致窦缓，窦性停搏2.0s，阿托品试验阳性，矫正窦房结恢复时间（cSNRT）ms。鉴于病人拒绝起搏器植入术后，心房自主神经去神经的导管消融术便用在SB病人身上。每个病人签署书面知情同意后才开始执行消融术。在消融术操作前，静脉注射常规剂量的阿托品0.03mg/kg（最大总剂量2mg）一个阿托品实验。阳性结果被定义为给阿托品后20分钟内窦率90bpm，交界性心律失常,或某窦缓和窦性停。当然，窦缓相关的症状通过有眩晕、疲劳和心悸的现象组成的评分构成。病人的每个症状分为1-10分从轻微到严重，窦缓相关症状评分由个个症状得分总和得到。也行常规和广泛的心脏检查,和每个病人进行一个神经系统的咨询以排除其他病因引发这些症状。

2.2电生理学知识

所有的程序都在静脉给药咪达唑仑和丙泊酚行清醒镇静下进行。生命体征（心率[HR]，血氧，血压和呼吸频率）用飞利浦多导检测仪进行监测。一个quadrapolar电极导管从左侧锁骨下静脉送入安放到冠状窦处，另外两个电极导管通过左侧股静脉放置到His束和右心室。窦房结和房室结的功能通过一定的指标进行评价：校正窦房结恢复时间，房室结有效不应期和房室结文氏传导时间。左右心房的三维立体结构用三维电磁导管标测系统获得和3.5毫米消融导管（NAVISTAR?THERMOCOOL?,Biosense韦伯斯特,钻石酒吧,CA,美国）。静脉注射肝素可用来维护一个激活凝血时间在s左右。用表面心电图和双心内膜的心电图进行持续监测和记录（美国CardiolabPruka工程）。心脏内的心电图是过滤30到赫兹的，扫描速度为mm/s

2.3鉴定GP

肺腔的位置与上腔静脉口基于血管造影和LA和RA的三维几何来确定的。基于GPS在以前的研究中显示的解剖分布（图1），高频刺激（HFS）继先前描述的协议[8]（20Hz，10毫安，4毫秒，micropaceeps，坎特伯雷，澳大利亚）应用于基于迷走神经反应阳性来定位心房的主要GP。迷走神经反应阳性被定义为心率下降≥20%[9]。HFS在五个区域的实施按照：右后下区（右下gp-irgp），左后下区（左下gp-ilgp），左上外侧区（左上，右gp-slgp）右前上地区（右前gp-argp）在左心房，和上腔静脉主动脉区（SVC-Aogp-sagp）在RA。

2.4映射和消融

GPS定位后，用30–35W功率输出射频电流，设置最大温度为43°C，生理盐水以20ml／min的速度按上述顺序传递到每个站点的GPS位置点处。立即消融终点在这些网站缺乏迷走神经的反应在每个重复HFS阳性的网点。如果迷走神经的反应不能被一个40多s的射频应用而消除的话,额外增加应用20秒的射频，直到达到目标。每个目标网点通过透视两平面和CARTO系统创建的三维地图上的标记来记录的。必要的时候使用右心室起搏。

2.5随访

射频消融后，,所有患者住院至少3天,期间不断监测心脏节律48h。门诊访问和24小时动态心电监测计划在3天,6和12个月,此后,每6个月(病人被要求进行动态测试，以标准化的方式的多相同的活动水平下)。心率和心率变异性(HRV)-相关参数进行了分析，从动态心电图记录使用商用软件算法。病人被要求每次症状复发时加做一个心电图。仔细记录所有的临床症状，包括：头晕、疲劳、或心悸。没有任何医学治疗的患者除术后2个月口服抗凝维持INR在2至3。

2.6统计学分析

连续和离散变量分别表示为均值±标准差和百分比和使用独立样本t检验和χ2测试相比。P0.05被认为是有意义的。分析使用SPSS18.0版。

3.结果

3.1病人

研究的11例患者的临床特征见表1。一例患者有高血压，没有人有器质性心脏病，所有患者左、右心房大小正常，左心室收缩功能正常。六名病人在50岁以下（Ⅰ组），五例患者年龄在50岁-60岁之间（第二组）。Ⅱ组所有患者检测出无症的窦缓的病史较长，（.2±43.7个月，范围在60-）和窦缓有症状的持续时间较短（27.9±26.6个月;范围,3-66）。窦缓最常见的症状是头晕（有9例），其他症状如疲劳（7例）和心悸（3例）单独或同时发生（表2）。没有患者在什么时间遭受过窦缓有关的晕厥发作。在消融操作之前，按常规标准指南行阿托品实验没有患者是阳性结果（表1）。测试期间所有患者都没有发生室上性或室性心律失常。

3.2左心房和右心房中GP的定位和自主神经的去神经化

GPs在每个病人中的分布通过迷走神经阳性反应来确定（每个病人的GPs平均为：3.1±0.7个）（如表2）在每一个病人（平均，3.1个）。最常见的迷走神经的反应阳性的GP是SLPG,有9例(占81.8%)；其他迷走神经反应阳性的GPS包括：ILGP4例(36.3%)，ARGP8例(72.7%),IRGP4例(36.4%)和SAGP8例(72.7%)。迷走神经反应阳性时射频能量也传送到GPs。每例患者的消融部位（每名患者平均11.3±2.7个）和总的消融时间（每名患者平均.1±.8s）见表3。射频传递到GPs点，迷走神经反应表现在：窦率下降，窦性停搏，或是交界性心律失常（6例；36–48bpm）。平均心率降低的范围（6–18BPM）和最大心率下降范围（8–25次/分）在各患者中明显不同。消融终点（即由重复高频率光谱仪在每个病人中完成的引起迷走神经反应缺乏）。消融后，心率增加18.5±10.6BPM（范围在8–36BPM）。图2举例说明了第六个病人这个有代表性的例子。平均手术时间、平均透视时间分别为70.1±8.1和14±2.5分钟。除一个病人并发了右股动脉假性动脉瘤外；并没有其他与消融术相关的并发症发生。

手术后，窦房结及房室结功能明显改变：cSNRT显著降低（.8±.5vs..1±.2毫秒，P=0.），AVN-ERP（.7±.9vs..1±76.6毫秒，P=0.），和房室结文氏点（.8±.6vs..2±81.4毫秒，P=0.）。

3.3结果

在18.4±6.2（范围，12–25）个月的随访中，所有患者症状均明显改善（表2）。与消融前得分相比，SB的相关症状评分显示，随访12个月后明显下降（10.7±2.6vs.3.7±2.6，P＜0.）。头晕和疲劳分别仅有2和1例。然而，心悸患者数量手术后从3增加到6例，监测24动态心电图及相应心电图没有记录到任何心房和/或心室性心动过速。之后分别在术后第天，6，和12个月行Holter监测结果如表4和图3。心率参数显示：总的心跳明显增加（.3±6vs..8±.4，P＜0.），平均心率（51±3.8vs.61.7±5.2，P＜0.），与最低心率（38.9±4.8vs.47.7±6.5，P=0.），消融后持续12个月。最大心率在所有人中手术前后无明显变化（表4）。较消融前值，时域和频域HRV参数显著减少，且消融后持续了12个月。不恰当的窦性心动过速，消融后的11例患者的研究中未观察到。

3.4与年龄相关的不同临床特点

两组之间的临床特征的差异如表5所示。阿托品试验，与II组的患者相比，I组有显著ΔHR增加，而且那些有更高的最大心率数值和更短时间的最大心率。在手术过程中，I组中患者有更多的迷走神经反射阳性反应和消融部位和消融后有更多的ΔHR增加。同时，窦性停搏患者（I组和II组：2vs0）、交界性心律（I组和II组：5与1例）在消融过程中大多是发生在I组。消融术后，I组患者有显著较低的ΔSNRT窦房结恢复时间（.3±.9vs..4±54.7毫秒，P=0.），和更大的ΔAVN-ERP（.6±68.6vs.34±35.7毫秒，P=0.）和Δavnwenckebach文氏点（±96.4vs.44±20.7毫秒，P=0.）。在动态心电图记录里，I组患者在消融前总心率和平均心率较少和随访12个月后有更多的Δ总的心跳和Δ平均心率。

4.讨论

本研究的主要发现是，HFS介导的心房自主去神经，可增加窦率，和改善在非老年患者中长期存在的症状，因此，有可能作为一种替代心脏起搏器植入的治疗方式。

虽然长期存在症状的患者一般为老年人，但相当多的患者都是年轻的，也包括青少年。大多数的长期窦缓患者是完全无症状的，都是在常规体格检查或心电图记录时偶然发现的。然而，有些心动过缓有关的症状如头晕的症状，易疲劳，运动能力降低在一些病人随着年龄的增长而严重。其他窦缓相关的微细的症状如烦躁，疲乏无力，不能集中精力，冷漠，遗忘等很容易被忽视或被误诊为其他疾病[2]。根据指南指出，心脏起搏器植入术对长期存在症状的非老年病人患者而言，起搏治疗策略可能是有挑战性的，由于以下几个因素：（1）非老年窦缓患者通常不是由内在的病窦综合症引起[10];（2）长期（数十年长）非生理性起搏可能导致房性心律失常和心房扩大[3-5]；（3）随后的多个起搏器或导联置换导致了重要的风险累积，如导联或口袋修改和感染[11]，虽然无导联的心内膜起搏已在临床上应用[12]；（4）这些更换/修订的成本可能是相当大的，特别是在发展中国家。最近，三个曼案例表明，无导联心内膜起搏可能安全有效的应用。

在我们的研究人群中，平均患者年龄超过了45岁；然而，病窦综合不被认为可能或排除为窦缓的的主要病因：（1）窦缓史：所有患者，甚至5个超过50岁的，与有症状期相比有更长的无症状期，（2）阿托品试验：无患者表现为阳性反应，（3）电生理研究：窦房结恢复时间均在正常范围的患者。

GP和窦房节功能：很久以来人们已经认识到窦性心律和心率均受交感神经和副交感神经系统支配管理[10]。最近的研究专注于GP，它是相互关联结构和功能性心房神经网络构成的内在心脏自主神经系统的一部分[13]。在GP中，大多数副交感神经节后神经元位于心外膜脂肪垫，而节后交感神经元远离它。以往的研究表明，GP在不同的区域可能扮演不同的角色，如ARGP调制窦房结[14，15]，IRGP调节AV传导[15，16]，和SAGP作为迷走神经纤维的”首发站”前往两心房和窦房结和AV结[17]。然而，内在的心脏自主神经系统（ANS）包含一个自主神经节的网络和相互连接的神经元和轴突。有观点认为心脏自主神经系统（ANS）内存在广泛的联系。目前，Hou等的报道称GP到窦房结和房室结的距离可以通过心脏的内在自主神经系统的互联影响这些结构[13]。因此，证据似乎有利于多GP消融治疗在非老年患者中长期存在的症状；有人便会产生争议：如果只有一个GP神经消融，其他GPS可以弥补损害的ANS功能导致窦缓的复发。

在自主或迷走神经去神经的消融，以往的研究主要集中在血管迷走性晕厥（VVS）的治疗。Scanavacca等人报道了关于迷走神经去神经的应用射频消融适用于左、右两侧的房间隔。一个血管迷走性晕厥病人在手术后9个月没有晕厥，其后，VVS复发的情节严重程度减少。避免大心房病变，这项研究限制了ARGP位于的后房间隔地区心房的消融[18]。姚等人[19]与本集团[9]报道自主神经在多个GP和双心房心内膜消融的早期阶段随访产生了令人鼓舞的结果和临床结果。

GP去神经支配和结果：心房五大GPs的位置在患者之间的差异最小。在一项研究中自主神经去神经对肺静脉隔离对于阵发性房颤，进行了治疗根据解剖位置，而不是依靠Selicited副交感神经反应[20]。HFS引导GP消融可能低估了主要心房GP导致显着较少的自主神经去神经和随之而来较低的成功率的程度。在我们的研究中，消融用于定位GP网点的集中分布减少间接心肌损伤和医源性房性心动过速。在消融过程中,阳性的迷走神经反应是更可能发生在GP位于SLGP,ARGP和SAGP。GPSs消融后常见更大的窦率增长，表明这些GPs在控制窦率方面起重要作用。在我们的患者中有症状的窦缓患者,走神经的反应对于自主神经去神经支配迷表现为窦率下降或交界性心律,但没有病人消融期间显示2.0S窦性暂停。这个观察与在VVS患者自主去神经支配暂停3.0S形成强烈的反差[9、18]。这些发现表明,迷走神经的抑制在窦缓和VVS病人会产生不同影响。

迷走神经活动的程度在不同的龄组不同。年轻患者比老年患者相比对于阿托品提升心率的反应更大,迷走神经反应在射频消融中的发生率更高，消融后窦率增加更大,这意味着与年龄相关的迷走神经抑制窦率的差异程度。随访12个月后,病人仍有正常的24小时总心跳,平均心率和窦缓相关的症状的大体改善。有趣的是,轻度心悸患者消融后数量增加,虽然没有任何心房和/或室性心动过速的记录出现在Holter和相应心电图中。自主的去神经导管消融的长期影响仍未知。

临床意义：基于我们的研究,自主去神经导管消融心房的主要GP可能是另一种治疗长期有症状的窦房结功能正常的非老年窦缓患者。使用这种方法,多个起搏器更换和不必要的非生理节奏是可以避免的。目前,基于导管的射频可能只适用于一群高度选择性的病人,即：遭受过,明显与心动过缓相关的症状和那些拒绝起搏器治疗的患者。利益和风险(手术并发症,系统性抗凝导致的出血,未知的长期致心律失常的影响)也应该仔细考虑。

5.局限性

在这一单中心体验样中本大小是偏小的。大样本

量的随机对照试验对进一步评估这种新颖疗法的有效性和安全性很有必要。在我们的研究中，ARGP，SLGP，和RAGP在控制窦率时似乎更有效，这表明消融目标GP可能会被优化，通过未来的研究比较靶向消融心房GPS。射频导管消融展现出有效的增加窦率和改善症状，以前的研究已经记录了自主神经支配的回归；长期随访是必要的。此外，矫正窦房结恢复时间和阿托品试验用来评估窦房结功能和迷走神经张力，但它存在一个缺陷，其他重要参数如运动的变时性反应（即运动平板试验）和自主神经阻滞心脏的内在固有心率得测量没有显示在这项研究设计里。在未来的研究中，所有的上述测试指标将在手术前和手术后进行监测。

6.结论

在LA和RA通过心内膜GP消融切除来行自主神经去神经治疗，可增加非老年长期存在症状的窦缓患者的窦率和改善症状。目前的研究证明的概念证明：此疗法的安全和疗效达12个月。这种新的方法可以作为这一亚组患者的替代治疗策略。这种治疗策略的长期利益需要在大型的随机对照实验研究中得以证实。